Campione é um titulo dado àqueles que podem matar um Deus, podendo usar os poderes divinos que nenhuma mortal poderia utilizar e nem se igualar em poder. Kusanagi Godou é um colegial de 16 anos que era o quarto rebatedor e receptor no time de beisebol do colégio, mas um ferimento acabou encerrando qualquer chance de um futuro promissor no esporte. O garoto viaja para a Sardenha a pedido de seu avô para devolver uma antiga tabuleta de pedra a uma antiga conhecida chamada Lucrecia Zola. Na Sardenha ele acaba conhecendo Erica Blandelli, uma espadachim versada em magia e acaba sendo arrastado junto a ela para o caos resultante de uma disputa entre dois deuses. Em meio a essa crise ele acaba tendo que enfrentar o antigo senhor da guerra persa, Verethragna, em um combate mortal. Após matar o deus, Godou torna-se um Campione, um dos muitos títulos atribuídos a um matador de deuses. Agora ele precisa lidar com os problemas que vem ao receber esse título e que não são nada fáceis.